Methotrexát

Hlavní Dislokace

Methotrexát: návod k použití a recenze

Latinský název: methotrexát

ATX kód: L01BA01

Aktivní složka: methotrexát (methotrexát)

Výrobce: Ebewe Pharma (Rakousko)

Popis a fotka aktualizovány: 16. 8. 2019

Ceny v lékárnách: od 111 rublů.

Methotrexát je antineoplastické činidlo.

Uvolněte formu a složení

Dávková forma - potahované tablety (50 ks. V polymerních plechovkách, 1 plechovka v lepenkové krabici).

Léčivou látkou je methotrexát v 1 tabletě - 2,5 mg.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Methotrexát je antineoplastické cytostatikum patřící do skupiny antimetabolitů. Inhibuje dihydrofolátreduktázu, která je zodpovědná za redukci kyseliny dihydrofolové na kyselinu tetrahydrofolovou (transportér uhlíkových fragmentů nezbytný pro produkci purinových nukleotidů a jejich derivátů).

Methotrexát zpomaluje buněčnou mitózu a syntézu a opravu DNA. Tkáně náchylné k rychlé proliferaci jsou přecitlivělé na jeho působení: epiteliální buňky sliznice ústní dutiny, močový měchýř, střeva, buňky zhoubných nádorových formací, embryonální buňky, buňky kostní dřeně. Kromě protinádorového léčiva se také vyznačuje imunosupresivním účinkem..

Farmakokinetika

Při perorálním podání je absorpce methotrexátu určena velikostí dávky: pokud je lék užíván v dávce 30 mg / m 2, je dobře absorbován a jeho biologická dostupnost je v průměru 60%..

U pediatrických pacientů s diagnostikovanou leukémií se absorpce látky pohybuje od 23% do 95%. Maximální koncentrace methotrexátu je dosažena po dobu od 40 minut do 4 hodin. Jeho kombinace s příjmem potravy vede ke snížení rychlosti absorpce a ke snížení maximální koncentrace. Stupeň vazby na plazmatické bílkoviny (hlavně albumin) dosahuje přibližně 50%.

Po distribuci v tkáních se methotrexát nachází ve významných koncentracích v ledvinách, játrech a zejména slezině a přechází do formy polyglutamátů. V těchto orgánech se léčivo může hromadit několik týdnů nebo dokonce měsíců..

Pokud užíváte methotrexát v doporučených dávkách, prakticky neproniká hematoencefalickou bariérou. Nalezeno v mateřském mléce.

Po perorálním podání je léčivo částečně metabolizováno za účasti střevní flóry, zejména v játrech (bez ohledu na způsob podání). To vytváří polyglutaminovou formu methotrexátu, který má farmakologickou aktivitu a je inhibitorem dihydrofolátreduktázy a syntézy thymidinu. U pacientů užívajících methotrexát v dávce nižší než 30 mg / m 2 je poločas v počáteční fázi 2-4 hodiny a v konečné fázi, která je delší, - 3-10 hodin při použití malých dávek a 8-15 hodin - při použití významných dávek léku. U pacientů s chronickým selháním ledvin lze obě fáze vylučování methotrexátu významně prodloužit.

Methotrexát se vylučuje hlavně močí beze změny tubulární sekrecí a glomerulární filtrací. Až 10% látky se vylučuje žlučí, která se ve střevě dále reabsorbuje. Eliminace methotrexátu u pacientů s renální dysfunkcí, těžkým transudátem nebo ascitem je významně zpomalena. Při opakovaném podávání se léčivo akumuluje v tkáních ve formě polyglutamátů.

Indikace pro použití

  • Trofoblastické novotvary;
  • Non-Hodgkinův lymfom, akutní lymfoblastická leukémie;
  • Těžká psoriáza;
  • Daleko pokročilá stadia mykózy hub;
  • Revmatoidní artritida (pokud selže jiná léčba).

Kontraindikace

  • Těžká renální a / nebo jaterní dysfunkce;
  • Hematologické poruchy, včetně hypoplázie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie, anémie;
  • Akutní forma infekčních nemocí;
  • Syndrom imunodeficience;
  • Období těhotenství a kojení;
  • Věk do 3 let;
  • Přecitlivělost na složky léčiva.

Podle pokynů se doporučuje předepisovat methotrexát s opatrností pacientům se žaludečním vředem a duodenálním vředem, ulcerózní kolitidou, infekčními chorobami bakteriální, virové nebo plísňové geneze, s pleurálním výpotkem, ascitem, dehydratací, nefrolitiázou nebo dnou v historii; na pozadí předchozího ozařování nebo chemoterapie.

Návod k použití methotrexátu: metoda a dávkování

Tablety methotrexátu se užívají perorálně.

Lékař předepisuje dávku a dobu léčby na základě klinických indikací individuálně, s přihlédnutím k režimu chemoterapie.

  • Trofoblastické nádory: 15-30 mg jednou denně po dobu 5 dnů. Průběh léčby se opakuje 3 až 5krát s intervalem jednoho nebo více týdnů (s přihlédnutím k příznakům toxicity). Kromě toho je možné alternativní jmenování 50 mg 1krát za 5 dní s přestávkou 1 měsíc nebo více, kurz stanoví příjem 300-400 mg drogy;
  • Non-Hodgkinovy ​​lymfomy (jako součást komplexní terapie): 15-20 mg na 1 m 2 povrchu těla pacienta jednou denně, 2krát týdně nebo 7,5 mg na 1 m 2 1krát denně po dobu 5 dnů;
  • Akutní lymfoblastická leukémie (jako součást komplexní terapie): rychlostí 3,3 mg na 1 m 2 v kombinaci s prednisolonem. Po dosažení remise může být dávkovací režim 15 mg na 1 m 2 2krát týdně nebo 2,5 mg na 1 kg hmotnosti pacienta každých 14 dní;
  • Psoriáza: 10–25 mg týdně, dávka by měla být zvyšována postupně, po dosažení optimálního klinického účinku se začíná snižovat na úroveň nejnižší účinné dávky;
  • Plísňová mykóza: počáteční dávka - 25 mg dvakrát týdně, v závislosti na pacientově reakci a hematologických parametrech, dávka je snížena nebo lék zrušen;
  • Revmatoidní artritida: počáteční dávka je 7,5 mg jednou týdně jednou nebo ve 3 dílčích dávkách s intervalem 12 hodin. Aby se dosáhlo optimálního klinického účinku, je povoleno zvýšení týdenní dávky na 20 mg. Po dosažení požadovaného výsledku se doporučuje postupně snižovat dávku na úroveň nejnižší účinné dávky. Délka léčby se stanoví individuálně. U dětí s juvenilní chronickou artritidou se dávka stanoví rychlostí 10–30 mg na 1 m 2 povrchu těla dítěte jednou týdně nebo 0,3–1 mg na 1 kg tělesné hmotnosti.

Vedlejší efekty

  • Hematopoetický systém: trombocytopenie, anémie (včetně aplastické), leukopenie, agranulocytóza, neutropenie, eozinofilie, lymfoproliferativní onemocnění, lymfadenopatie, pancytopenie, hypogamaglobulinemie;
  • Kardiovaskulární systém: perikardiální výpotek, perikarditida, snížený krevní tlak, tromboembolismus (mozková trombóza, arteriální trombóza, hluboká žilní trombóza, tromboflebitida, trombóza sítnicových žil, plicní embolie);
  • Trávicí systém: nevolnost, zvracení, anorexie, stomatitida, faryngitida, gingivitida, enteritida, erozivní a ulcerózní léze a krvácení z gastrointestinálního traktu (včetně melény, hematemézy), pankreatitida, hepatotoxicita (zvýšená aktivita jaterních enzymů, jaterní nedostatečnost, akutní cirhóza a fibróza jater, hypoalbuminemie);
  • Nervový systém: ospalost, závratě, bolesti hlavy, hemiparéza, dysartrie, paréza, afázie, křeče; na pozadí vysokých dávek - emoční labilita, přechodné kognitivní poškození, encefalopatie (včetně leukoencefalopatie), neobvyklá kraniální citlivost;
  • Orgán vidění: zhoršení zraku (včetně přechodné slepoty), zánět spojivek;
  • Respirační systém: zřídka - respirační selhání, plicní fibróza, alveolitida, chronická obstrukční plicní nemoc (COPD), intersticiální pneumonitida (včetně fatální), příznaky intersticiální pneumonie (potenciálně nebezpečné) - dušnost, suchý kašel, horečka;
  • Kůže: svědění kůže, erytematózní vyrážka, kopřivka, poruchy pigmentace, fotocitlivost, alopecie, telangiektázie, ekchymóza, exfoliativní dermatitida, furunkulóza, akné, multiformní erytém (Stevens-Johnsonův syndrom), kožní nekróza a ulcerace, toxická epidermální nekrolýza s psoriázou - pálení kůže, bolestivé erozivní plaky na kůži;
  • Urogenitální systém: cystitida, selhání ledvin nebo těžká nefropatie, proteinurie, azotemie, hematurie, porucha plodové a spermatogeneze, snížené libido, přechodná oligospermie, impotence, vaginální výtok, dysmenorea, gynekomastie, potrat, defekty plodu, smrt plodu, neplodnost;
  • Muskuloskeletální systém: myalgie, artralgie, osteoporóza, zlomeniny, osteonekróza;
  • Novotvary: lymfom, včetně reverzibilního;
  • Jiné: nadměrné pocení, diabetes mellitus, alergické reakce (včetně anafylaktického šoku), alergická vaskulitida, nekróza měkkých tkání, syndrom rozpadu nádoru, náhlá smrt, život ohrožující oportunní infekce (včetně Pneumocystis pneumonia), infekce cytomegalovirem (CMV) (včetně CMV pneumonie), histoplazmóza, nokardióza, kryptokokóza, sepse (včetně fatální), herpes zoster, herpes simplex a diseminovaný.

Předávkovat

Při předávkování methotrexátem nejsou specifické příznaky charakteristické, proto je určováno hladinou účinné látky léčiva v krevní plazmě.

Jako léčbu se doporučuje podat specifické antidotum - kalcium-folinát - co nejdříve po užití léku ve vysokých dávkách, nejlépe během první hodiny. Jeho dávka by měla být stejná nebo vyšší než odpovídající dávka methotrexátu. Další dávky se podávají podle potřeby, v závislosti na hladinách methotrexátu v séru. Aby se zabránilo srážení methotrexátu a / nebo jeho metabolitů v renálních tubulech, měla by být provedena alkalizace moči a hydratace těla, což vede ke zrychlenému vylučování léčiva. Aby se minimalizovalo riziko rozvoje nefropatie v důsledku tvorby sraženiny methotrexátu nebo jeho metabolitů v moči, doporučuje se dodatečně stanovit pH moči před každým podáním a každých 6 hodin po celou dobu aplikace kalciumfolinátu, který se používá jako protijed. Zavádění posledně uvedeného by mělo pokračovat, dokud koncentrace methotrexátu v plazmě neklesne na hodnotu nepřesahující 0,05 μmol / l a pH nezvýší na hodnoty vyšší než 7.

speciální instrukce

Cytotoxicita léčiva vyžaduje pečlivé zacházení. Jmenování léku může provést pouze zkušený odborník. Vzhledem k vlastnostem a vlastnostem účinku methotrexátu by měl lékař informovat pacienta o schopnosti léku způsobit závažné a někdy smrtelné vedlejší účinky a nutnosti dodržovat přísný terapeutický režim, aby se minimalizovaly..

Užívání drogy by mělo být doprovázeno pečlivým lékařským dohledem pro včasné odhalení příznaků toxických účinků, jejich hodnocením a odpovídajícími opatřeními..

Jmenování by mělo být provedeno na základě kompletního úplného krevního obrazu se stanovením krevních destiček, biochemického krevního testu se stanovením aktivity jaterních enzymů, sérového albuminu, bilirubinu, testů funkce ledvin, rentgenového vyšetření hrudníku, pokud je to nutné, testů na hepatitidu a tuberkulózu.

Příjem methotrexátu by měl probíhat za podmínek pravidelného sledování stavu periferní krve z hlediska počtu leukocytů a krevních destiček. Během prvního měsíce léčby se analýza provádí nejprve každý druhý den, poté v intervalu 3–5 dnů. V následujícím období - jednou za 7-10 dní, s remisi - jednou za 1-2 týdny. Před každým užitím léčiva se zkoumá slizniční povrch úst a hltanu na ulceraci. Měli byste kontrolovat: systematicky - aktivitu jaterních transamináz, funkci ledvin (clearance kreatininu, dusík močoviny), hladinu koncentrace kyseliny močové v krvi; periodicky - fluoroskopické vyšetření hrudních orgánů. Stav hematopoézy kostní dřeně se kontroluje třikrát (před zahájením léčby, v průběhu léčby, po ukončení léčby).

Působení léku může způsobit akutní nebo chronickou hepatotoxicitu, včetně fibrózy a cirhózy jater. Chronická hepatotoxicita může být výsledkem užívání celkové kumulativní dávky 1,5 g nebo prodloužené (2 nebo více let) léčby methotrexátem a může vést k úmrtí..

Vzhledem k toxickému účinku methotrexátu na tělo pacienta je třeba se vyhnout současnému podávání dalších hepatotoxických látek, s výjimkou případů zjevné potřeby.

Stupeň toxického účinku léku může být způsoben zhoršujícími se souběžnými faktory, jako je obezita, alkoholismus, diabetes mellitus a pokročilý věk pacienta..

Pro objektivní posouzení funkce jater se kromě biochemických parametrů doporučuje použít údaje o biopsii jater získané před nebo po 2-4 měsících léčby.

V případě středně závažné fibrózy jater nebo známek cirhózy je třeba methotrexát vysadit a pokud je diagnostikována mírná forma fibrózy, doporučuje se biopsii opakovat po 6 měsících. Při menších histologických změnách v játrech (mírný portální zánět, tukové změny) je třeba při dalším užívání léku věnovat zvláštní pozornost.

U ulcerózní stomatitidy a průjmu je nutné léčbu methotrexátem přerušit kvůli vysokému riziku vzniku hemoragické enteritidy a perforace střevní stěny.

Pacienti by se měli vyvarovat vystavení přímému slunečnímu záření a ultrafialovému záření, aby se zabránilo rozvoji fotocitlivých reakcí.

Je třeba vzít v úvahu účinek léčiva na imunitní systém během imunologických testů a možné zhoršení odpovědi na očkování. Proto v období 3-12 měsíců po vysazení léku není u pacienta prokázána imunizace (s výjimkou případů doporučených lékařem), osoby žijící s pacientem by měly imunizaci proti poliomyelitidě zrušit. Pacient musí nosit masku, aby se vyhnul kontaktu s lidmi, kteří dostali vakcínu proti obrně.

Během období léčby musí pacientky v plodném věku používat spolehlivé metody antikoncepce a také po ukončení léčby - u mužů po dobu 3 měsíců, u žen - po dobu alespoň jednoho ovulačního cyklu.

Aby se snížila toxicita vysokých dávek methotrexátu po ukončení léčby, je prokázáno, že pacient užívá kalcium-folinát.

Vzhledem k účinku léku na centrální nervový systém (závratě, pocit únavy) by se pacienti měli během léčby zdržet řízení vozidel nebo strojů..

Aplikace během těhotenství a kojení

Methotrexát má teratogenní účinek: může způsobit vrozené vady nebo nitroděložní smrt plodu. Pokud během léčby drogami dojde k těhotenství, doporučuje se ukončení těhotenství kvůli vysokému riziku negativních účinků na plod. Methotrexát přechází do mateřského mléka, proto je nutné v průběhu léčby přestat kojit.

Lékové interakce

Vzhledem k tomu, že lék je cytotoxický, musí být současné podávání jakýchkoli léků dohodnuto s ošetřujícím lékařem. S ohledem na vlastnosti a vlastnosti methotrexátu, stav pacienta a lékové interakce léků, lékař dá doporučení, aby se zabránilo vzniku závažných vedlejších účinků.

Analogy

Analogy methotrexátu jsou: Vero-Methotrexate, Methotrexate Teva, Methotrexat-Ebeve, Methodject, Metotab.

Podmínky skladování

Skladujte na tmavém místě při teplotě do 25 ° C. Uchovávejte mimo dosah dětí.

Doba použitelnosti - 3 roky.

Podmínky výdeje z lékáren

Výdej na předpis.

Recenze methotrexátu

V současné době existuje řada recenzí methotrexátu. Někdy se používá k přerušení mimoděložního těhotenství, ale ženy často hlásí nežádoucí účinky jeho příjmu, vyjádřené bolestmi břicha a jater, těžkou nevolností. Je bezpodmínečně nutné sledovat účinnost ukončení mimoděložního těhotenství pomocí hladiny hCG.

Většina pacientů nedoporučuje tablety methotrexátu na psoriázu a neschvaluje léčbu tohoto onemocnění s jeho pomocí. S exacerbací psoriázy lék významně zmírňuje stav, ale jeho zrušení vyvolává zhoršení. Existují zprávy o případech toxické hepatitidy.

Účinnost methotrexátu v léčbě revmatoidní artritidy a rakoviny je považována za poměrně vysokou. Pacienti hlásí nástup stabilní remise, ale nežádoucí účinky ve formě nevolnosti jsou běžné. Je však důležité postupně zvyšovat dávku léku na začátku léčby. Se zrušením methotrexátu se stav pacienta v tomto případě obvykle zhoršuje. Existují také izolované odkazy na nedostatečnou účinnost léku.

Cena methotrexátu v lékárnách

Ve farmaceutických řetězcích v Rusku je přibližná cena methotrexátu s dávkou 2,5 mg asi 183-228 rublů (balení obsahuje 50 tablet).

Methotrexát

Obsah

  • Strukturní vzorec
  • Latinský název látky methotrexát
  • Farmakologická skupina látky methotrexát
  • Vlastnosti látky Methotrexát
  • Farmakologie
  • Aplikace látky methotrexát
  • Kontraindikace
  • Omezení použití
  • Aplikace během těhotenství a kojení
  • Nežádoucí účinky látky methotrexát
  • Interakce
  • Předávkovat
  • Cesta podání
  • Bezpečnostní opatření pro methotrexát
  • speciální instrukce
  • Interakce s jinými účinnými látkami
  • Obchodní názvy

Strukturní vzorec

Ruské jméno

Latinský název látky methotrexát

Chemický název

Kyselina N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -L-glutamová (a jako dvojsodná sůl)

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky methotrexát

  • Antimetabolity

Nosologická klasifikace (ICD-10)

  • C00-C14 Maligní novotvary rtu, ústní dutiny a hltanu
  • C15-C26 Maligní novotvary trávicího systému
  • C16 Maligní novotvar žaludku
  • C30 Zhoubný novotvar nosní dutiny a středního ucha
  • C30-C39 Maligní novotvary dýchacích a hrudních orgánů
  • C31 Maligní novotvar paranazálních dutin
  • C32 Maligní novotvar hrtanu
  • C34 Zhoubný novotvar průdušek a plic
  • C40 Maligní novotvar kostí a kloubních chrupavek končetin
  • C41 Zhoubný novotvar kostí a kloubních chrupavek jiných a neurčených míst (osteosarkom, osteogenní rakovina)
  • C44 Jiné zhoubné novotvary kůže
  • C45 mezoteliom
  • C45-C49 Maligní novotvary mezoteliálních a měkkých tkání
  • C49 Zhoubný novotvar jiných typů pojivových a měkkých tkání
  • C50 Zhoubné novotvary prsu
  • C53 Maligní novotvar děložního čípku
  • C54 Maligní novotvar těla dělohy
  • C56 Zhoubný novotvar vaječníku
  • C58 Maligní novotvar placenty
  • C62 Maligní novotvar varlat
  • C67 Maligní novotvar močového měchýře
  • C69.2 Maligní novotvar sítnice
  • C71 Zhoubný novotvar mozku
  • C76.0 Zhoubný novotvar hlavy, obličeje a krku
  • C81 Hodgkinova nemoc [lymfogranulomatóza]
  • C81-C96 Maligní novotvary lymfoidních, hematopoetických a příbuzných tkání
  • C82 Folikulární [nodulární] non-Hodgkinův lymfom
  • C83 Difúzní non-Hodgkinův lymfom
  • C83.3 Velkobuněčný (difúzní) non-Hodgkinův lymfom
  • C83.7 Burkittův nádor
  • C84.0 Plísňová mykóza
  • C84.1 Cesariho choroba
  • C85 Jiné a neurčené typy nehodgkinského lymfomu
  • C85.0 Lymfosarkom
  • C91.0 Akutní lymfoblastická leukémie
  • L40 Psoriáza
  • M06.9 Revmatoidní artritida NS

Kód CAS

Vlastnosti látky Methotrexát

Antimetabolit ze skupiny strukturních analogů kyseliny listové. Žlutý nebo oranžovožlutý krystalický prášek. Prakticky nerozpustný ve vodě a alkoholu, hygroskopický a nestabilní vůči světlu. Vyrábí se ve formě lyofilizované porézní hmoty žluté až žlutohnědé barvy rozpustné ve vodě. Molekulová hmotnost 454,45.

Farmakologie

Inhibuje dihydrofolátreduktázu (DHF), která převádí kyselinu dihydrofolovou na kyselinu tetrahydrofolovou, která je donorem jedno-uhlíkových skupin při syntéze purinových nukleotidů a thymidylátu nezbytných pro syntézu DNA. Kromě toho v buňce prochází methotrexát polyglutaminací za tvorby metabolitů, které inhibují nejen DHF, ale také další enzymy závislé na folátu, včetně thymidylát syntetázy, 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotidu (AICAR) transamylázy.

Potlačuje syntézu a opravu DNA, buněčnou mitózu, v menší míře ovlivňuje syntézu RNA a bílkovin. Má specifičnost na S fázi, je aktivní proti tkáním s vysokou proliferativní buněčnou aktivitou, inhibuje růst maligních novotvarů. Nejcitlivější jsou aktivně se dělící buňky nádorů, kostní dřeně, embryí, sliznic ústní dutiny, střev, močového měchýře.

Má cytotoxický účinek, má teratogenní vlastnosti.

Ve studiích karcinogenity bylo zjištěno, že methotrexát způsobuje chromozomální poškození ve zvířecích somatických buňkách a buňkách lidské kostní dřeně, ale to neumožňuje vyvodit konečné závěry o karcinogenitě léku..

Účinnost methotrexátu při léčbě bronchiálního astmatu (závislého na steroidech), Crohnovy choroby, chronické ulcerózní kolitidy, mykotické mykózy (pozdní stadia), Reiterova syndromu, retikulární erytrodermie (Sesariho syndrom), psoriatické artritidy, juvenilní revmatoidní artritidy, k prevenci štěpu proti hostiteli.

Po perorálním podání v dávce 30 mg / m 2 a nižší se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu (biologická dostupnost asi 60%). U dětí s leukémií se rychlost absorpce pohybuje od 23 do 95%. Absorpce je významně snížena při překročení dávky 80 mg / m 2 (pravděpodobně kvůli účinku nasycení). Cmax dosaženo po 1-2 hodinách pro orální podání a po 30-60 minutách pro intramuskulární podání. Jíst s jídlem zpomaluje čas potřebný k dosažení Cmax, po dobu asi 30 minut, ale úroveň absorpce a biologická dostupnost se nemění.

Po intravenózním podání se rychle distribuuje v objemu ekvivalentním celkovému objemu tělesných tekutin. Počáteční distribuční objem je 0,18 l / kg (18% tělesné hmotnosti), rovnovážný distribuční objem je 0,4-0,8 l / kg (40-80% tělesné hmotnosti).

50-60% methotrexátu cirkulujícího ve vaskulárním lůžku se váže na bílkoviny (hlavně albumin).

Prostřednictvím BBB při perorálním nebo parenterálním podání prochází pouze v omezeném rozsahu (v závislosti na dávce); po intratekálním podání vstupuje ve významném množství do systémového oběhu. Vylučuje se do mateřského mléka, prochází placentou (teratogenní účinek na plod).

Metabolizuje se v jaterních buňkách a dalších buňkách za vzniku polyglutamátů (inhibitorů DHF a thymidylát syntetázy), které lze hydrolázami převést na methotrexát. Částečně metabolizován střevní mikroflórou (po perorálním podání). Malé množství polyglutaminovaných derivátů je zadržováno v tkáních po dlouhou dobu. Retenční čas a doba působení těchto aktivních metabolitů závisí na typu buněk, tkání a typu nádoru. Mírně metabolizován (při užívání obvyklých dávek) na 7-hydroxymethotrexát (rozpustnost ve vodě je 3 až 5krát nižší než u methotrexátu). K akumulaci tohoto metabolitu dochází při užívání vysokých dávek methotrexátu předepsaných k léčbě osteosarkomu.

Konec T.1/2 závislé na dávce a je 3-10 hodin se zavedením nízkých a 8-15 hodin - vysokých dávek methotrexátu. 80–90% intravenózní dávky se vylučuje ledvinami beze změny glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí do 24 hodin a méně než 10% - žlučí. Clearance methotrexátu se velmi liší, při vysokých dávkách klesá.

Vysazení léku u pacientů s těžkým ascitem nebo výpotkem do pleurální tekutiny je opožděno.

Aplikace látky methotrexát

Chorionický karcinom dělohy, akutní lymfocytární leukémie, nádory centrálního nervového systému (infiltrace mozkových blan leukemoidem), rakovina prsu, rakovina hlavy a krku, rakovina plic, močového měchýře, žaludku; Hodgkinova choroba, non-Hodgkinův lymfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingův sarkom, sarkom měkkých tkání; refrakterní psoriáza (pouze se stanovenou diagnózou v případě rezistence na jiné typy léčby), revmatoidní artritida.

Kontraindikace

Přecitlivělost, imunodeficience, anémie (včetně hypo- a aplastické), leukopenie, trombocytopenie, leukémie s hemoragickým syndromem, selhání jater nebo ledvin.

Omezení použití

Infekční onemocnění, vředy v ústech a na zažívacím traktu, nedávný chirurgický zákrok, dna nebo ledvinové kameny v anamnéze (riziko hyperurikémie), stáří a děti.

Aplikace během těhotenství a kojení

Kontraindikováno v těhotenství (může způsobit smrt plodu nebo vrozené vady).

Kategorie akcí FDA - X.

Během léčby by mělo být kojení přerušeno.

Nežádoucí účinky látky methotrexát

Z nervového systému a smyslových orgánů: encefalopatie (zejména při intratekálním podání více dávek i u pacientů po ozáření mozku), závratě, bolesti hlavy, poruchy zraku, ospalost, afázie, bolesti zad, ztuhlost svalů v zadní části krku, křeče, paralýza, hemiparéza; v některých případech - únava, slabost, zmatenost, ataxie, třes, podrážděnost, kóma; zánět spojivek, nadměrné slzení, katarakta, fotofobie, kortikální slepota (při vysokých dávkách).

Ze strany kardiovaskulárního systému (hematopoéza, hemostáza): anémie, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, lymfopenie (zejména T-lymfocyty), hypogamaglobulinemie, krvácení, septikémie způsobená leukopenií; vzácně - perikarditida, exsudativní perikarditida, hypotenze, tromboembolické změny (arteriální trombóza, mozková trombóza, hluboká žilní trombóza, trombóza ledvinových žil, tromboflebitida, plicní embolie).

Z dýchacího systému: zřídka - intersticiální pneumonitida, plicní fibróza, exacerbace plicních infekcí.

Ze zažívacího traktu: gingivitida, faryngitida, ulcerózní stomatitida, anorexie, nauzea, zvracení, průjem, potíže s polykáním, melena, ulcerace sliznice gastrointestinálního traktu, gastrointestinální krvácení, enteritida, poškození jater, fibróza a cirhóza jater (pravděpodobnost se zvyšuje u pacientů, kontinuální nebo dlouhodobá terapie).

Z urogenitálního systému: cystitida, nefropatie, azotemie, hematurie, hyperurikémie nebo těžká nefropatie, dysmenorea, nestabilní oligospermie, porucha oogeneze a spermatogeneze, vady plodu.

Z kůže: erytém kůže, svědění, vypadávání vlasů (zřídka), fotosenzitizace, ekchymóza, vyrážka podobná akné, furunkulóza, peeling, de- nebo hyperpigmentace kůže, tvorba puchýřů, folikulitida, telangiektázie, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom.

Alergické reakce: horečka, zimnice, vyrážka, kopřivka, anafylaxe.

Ostatní: imunosuprese, vzácně oportunní infekce (bakteriální, virová, plísňová, protozoální), osteoporóza, vaskulitida.

Interakce

Zvýšený a dlouhodobý účinek methotrexátu vedoucí k intoxikaci je usnadněn současným užíváním NSAID, barbiturátů, sulfonamidů, kortikosteroidů, tetracyklinů, trimethoprimu, chloramfenikolů, paraaminobenzoových a paraaminobiopurových kyselin, probenecidu. Kyselina listová a její deriváty snižují účinnost. Zvyšuje účinek nepřímých antikoagulancií (deriváty kumarinu nebo indandionu) a zvyšuje riziko krvácení. Léky skupiny penicilinů snižují renální clearance methotrexátu. Při současném užívání methotrexátu a asparaginázy je možné blokovat účinek methotrexátu. Neomycin (k perorálnímu podání) může snížit absorpci methotrexátu (k perorálnímu podání). Léky, které způsobují patologické změny v krvi, zvyšují leukopenii a / nebo trombocytopenii, pokud mají tyto léky stejný účinek jako methotrexát na funkci kostní dřeně. Jiné léky, které potlačují funkci kostní dřeně nebo radiační terapii, zesilují účinek a aditivně inhibují funkci kostní dřeně. Při současném použití je možný synergický cytotoxický účinek s cytarabinem. Při současném užívání methotrexátu (intratekálně) s acyklovirem (parenterálním) jsou možné neurologické poruchy. V kombinaci se živými virovými vakcínami může zesílit replikaci vakcínového viru, zvýšit nežádoucí účinky vakcíny a snížit produkci protilátek v reakci na podání živých i inaktivovaných vakcín..

Předávkovat

Příznaky: Žádné specifické příznaky.

Léčba: okamžité podání kalcium-folinátu k neutralizaci myelotoxického účinku methotrexátu (orálně, intramuskulárně nebo intravenózně). Dávka kalciumfolinátu by měla být alespoň stejná jako dávka methotrexátu a měla by být podána během první hodiny; další dávky se podávají podle potřeby. Zvyšte hydrataci těla, alkalizujte moč, abyste zabránili srážení léčiva a jeho metabolitů v močových cestách.

Cesta podání

Uvnitř, parenterálně (i / m, i / v, intraarteriálně, intratekálně), v závislosti na indikacích.

Bezpečnostní opatření pro methotrexát

Aplikováno pod pečlivým lékařským dohledem. Pro včasné zjištění příznaků intoxikace je nutné sledovat stav periferní krve (počet leukocytů a krevních destiček: nejprve každý druhý den, poté každých 3–5 dní během prvního měsíce, poté jednou za 7–10 dní, během období remise - jednou za 1–2 týdny), aktivita jaterních transamináz, funkce ledvin, pravidelně provádějte fluoroskopii orgánů hrudníku. Léčba methotrexátem je přerušena, pokud je počet lymfocytů v krvi nižší než 1,5 · 10 9 / l, počet neutrofilů je menší než 0,2 · 10 9 / l, počet krevních destiček je nižší než 75 · 10 9 / l. Zvýšení hladin kreatininu o 50% nebo více původního obsahu vyžaduje druhé měření clearance kreatininu. Zvýšení hladin bilirubinu vyžaduje intenzivní detoxikační terapii. Studie hematopoézy kostní dřeně se doporučuje provést před léčbou, jednou během léčby a na konci léčby. Plazmatická hladina methotrexátu se stanoví bezprostředně po ukončení infuze a také po 24, 48 a 72 hodinách (k detekci příznaků intoxikace, která se zastaví zavedením kalcium-folinátu).

Během léčby vysokými a vysokými dávkami je nutné sledovat pH moči (reakce by měla být zásaditá v den podání a v následujících 2–3 dnech). Za tímto účelem se den předem, v den léčby a další 2-3 dny intravenózně (kapáním) vstřikuje směs 40 ml 4,2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400-800 ml izotonického roztoku chloridu sodného. Léčba methotrexátem ve vysokých a vysokých dávkách je kombinována se zvýšenou hydratací (až 2 litry tekutin denně).

Zvláštní pozornost je třeba věnovat případům snížené hematopoetické funkce kostní dřeně způsobené radiační terapií, chemoterapií nebo dlouhodobým užíváním některých léků (sulfonamidy, deriváty amidopyrinu, chloramfenikol, indomethacin). V takových případech se obecný stav obvykle zhoršuje, což představuje největší nebezpečí pro pacienty v mladém i stáří..

S rozvojem průjmu a ulcerózní stomatitidy musí být léčba methotrexátem přerušena, jinak může dojít k rozvoji hemoragické enteritidy. Pokud se objeví známky plicní toxicity (zejména suchý kašel bez hlenu), doporučuje se léčbu methotrexátem přerušit kvůli riziku možné ireverzibilní plicní toxicity. Předepisujte opatrně pacientům se zhoršenou funkcí jater a / nebo ledvin (dávka je snížena).

Měli byste se vyhnout užívání alkoholu a drog s hepatotoxicitou, protože jejich použití při léčbě methotrexátem zvyšuje riziko poškození jater; dlouhodobé vystavení slunci. Při kombinované léčbě by měl být každý lék užíván ve stanovenou dobu; při vynechání dávky se lék neužívá, dávka se nezdvojnásobuje.

Během léčby se nedoporučuje očkování virovými vakcínami; je třeba se vyhnout kontaktu s lidmi, kteří dostali vakcínu proti obrně, s pacienty s bakteriálními infekcemi. Živé virové vakcíny by neměly být používány u pacientů s leukémií v remisi po dobu nejméně 3 měsíců po posledním cyklu chemoterapie. Imunizace vakcínou proti dětské obrně u lidí v těsném kontaktu s pacientem, zejména u členů rodiny, by měla být odložena.

Jakékoli příznaky útlumu kostní dřeně, neobvyklé krvácení nebo krvácení, černá dehtovitá stolice, krev v moči nebo stolici nebo přesné určení červených skvrn na pokožce vyžadují okamžitou lékařskou pomoc.

Dbejte na to, aby nedošlo k náhodnému pořezání ostrými předměty (holicí strojek, nůžky), vyhýbejte se kontaktním sportům nebo jiným situacím, ve kterých může dojít ke krvácení nebo zranění.

Přítomnost ascitu, pleurálních exsudátů, výpotek v oblasti chirurgických ran přispívá k akumulaci methotrexátu v tkáních a zvyšuje jeho účinek, což může vést k intoxikaci těla.

Zubní intervence by měly být, pokud je to možné, provedeny před zahájením léčby nebo odloženy, dokud nedojde k normalizaci krevního obrazu (může dojít ke zvýšení rizika mikrobiálních infekcí, zpomalení hojení, krvácení z dásní). Během léčby buďte při používání zubních kartáčků, nití nebo párátků opatrní.

U pacientů s trombocytopenií, která se vyvinula v důsledku užívání methotrexátu, se doporučuje dodržovat zvláštní opatření (omezení frekvence venepunkcí, odmítnutí intramuskulárních injekcí, vylučování moči, výkaly a sekrece pro okultní krev; prevence zácpy, odmítnutí užívání kyseliny acetylsalicylové atd.) ), s leukopenií - pečlivě sledujte vývoj infekcí. U neutropenických pacientů s horečkou by měla být antibiotika zahájena empiricky.

speciální instrukce

Methotrexát pro injekce ve formě lyofilizovaného prášku kvůli přítomnosti konzervační látky není vhodný pro intratekální podání.

Během léčby methotrexátem a po ní je třeba se vyvarovat početí (muži - 3 měsíce po léčbě, ženy - alespoň jeden ovulační cyklus). Po ukončení léčby methotrexátem se doporučuje použití kalciumfolinátu ke snížení toxických účinků vysokých dávek léku.

Je třeba dodržovat nezbytná pravidla pro používání a ničení drogy.

Články O Burzitida